细胞内α-突触核蛋白或tau蛋白聚集是多种神经退行性疾病的神经病理学标志，包括帕金森病（ PD）和阿尔茨海默病（AD）。并非所有类型的神经元都会产生α-突触核蛋白或tau蛋白错误折叠和堆积，即不同类型的神经元在应对α-突触核蛋白或tau蛋白攻击时存在不同的易感性[1]。α-突触核蛋白和tau蛋白在全脑范围内表达[2,3]，但尚不清楚易感性是由于神经元类型不同还是蛋白表达水平的差异。回答这个问题可为神经元应对α突触核蛋白或tau蛋白质病理的适应性机制研究提供基础。2023 年 3 月 21 日，来自比利时VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research的Patrik Verstreken 团队在《Neuron》上发表了题为“Neuronal identity defines α-synulcein and tau toxicity”的论文，通过分析人类单细胞基因表达图谱发现α-突触核蛋白和tau蛋白在易感神经元中高度表达，并通过实验证实不同的神经元类型受α-突触核蛋白和tau蛋白的影响不同。适应性神经元（resilient neurons）和易感神经元（vulnerable neurons）应对α-突触核蛋白时，线粒体呼吸相关的基因表达存在差异；应对tau蛋白时，轴突/突触、细胞内钙稳态相关的基因表达存在差异，其中许多基因能调节tau蛋白毒性。首先，研究人员通过挖掘人脑mRNA测序数据库，发现α-突触核蛋白突变携带者受影响的大脑区域包括黑质、蓝斑、颞叶皮层和海马体等。在tau突变携带者受影响的大脑区域包括额叶、颞叶、顶叶和扣带回皮质、海马和内嗅皮质、杏仁核、尾状核和黑质等。然而，α-突触核蛋白和tau蛋白的表达水平在小脑中的含量高于主要易损部位。海马和黑质中的α-突触核蛋白和tau蛋白表达水平表达水平很低。研究人员进一步利用小鼠单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）图谱分析了单个细胞类型，发现黑质和腹侧被盖区多巴胺能神经元中的α-突触核蛋白和tau蛋白高于平均水平。α-突触核蛋白突变携带者中退化的CA3海马神经元中的α-突触核蛋白表达升高。然而，虽然脊髓兴奋性神经元或颅神经核等不受影响的神经元也高表达α-突触核蛋白和tau蛋白。综上，在不易感的脑区和细胞类型也发现了α-突触核蛋白和tau蛋白高表达，大脑区域的α-突触核蛋白和tau蛋白表达水平与易感性无关，神经元类型会影响易感性。为了论证这一生信分析的发现，研究人员选取果蝇作为模式生物进行了基因改造，将人的A53T α-突触核蛋白基因和P301L蛋白基因插入果蝇基因组，利用nSyb启动子启动表达，随后检测了基因改造后蛋白表达、功能及病理表现的变化。发现在45天时，表达P301L tau蛋白的果蝇表现出开灯和关灯瞬变的视网膜电流图 (ERG)损失，而表达A53T α-突触核蛋白的果蝇则表现正常（图1H-I）。ERG是视网膜和突触后层单极神经元响应光刺激的局部场电位，说明α-突触核蛋白和tau蛋白对这个环路的影响存在差异性。在45天时，还可以观察到P301L果蝇和A53T果蝇的组织液泡面积增加（图1K-L）。在 P301L果蝇中，液泡遍布整个大脑； 在A53T果蝇中，液泡聚集在视叶中（图 1K）。说明了P301L果蝇和A53T果蝇的神经元易感性的不同。图 1 P301L果蝇和A53T果蝇的神经元易感性存在差异为了区分易感性不同的神经元，研究人员进行了全脑scRNA-seq，在保留的143013个细胞中，确定了202种神经元类型，提供了一个高分辨率平台来研究致病蛋白对特定神经元类型的影响。另外，研究人员确认了A53T α-突触核蛋白和P301L tau在不同细胞类型中的表达水平相似，并在nSyb+细胞中检测到A53T a-突触核蛋白和P301L tau（图 2C），且在整个衰老过程中，所有分析的细胞类型中的A53T a-突触核蛋白和P301L tau蛋白的表达高度相关（图 2D-E）。图 2 α- 突触和蛋白和tau在不同类型神经元中的表达差异性接下来研究人员评估了转录失调的程度是否与神经元变性症状相关，如神经元结构缺陷、损失或功能障碍。尽管P301L tau和A53T α-突触核蛋白在这些神经元的表达水平相似，但只有P301L果蝇在25天表现出神经元形成缺陷，神经核末端变薄至少50%（图 3C– 3E)。为了验证图1中所预测的神经变性和神经元表型的时间点—45天（图 1G-1L），研究人员测量了4天大的P301L tau果蝇及对照中121108个高质量单细胞转录组（图 3F）。结果发现，所预测易感性强的7种神经元类型中有2种（C2和Tm3）在P301L tau果蝇中显着丢失（图 3G），而14种预测的适应性的神经元类型均未丢失（图 3H)。因此，研究人员所预测的易感性强的神经元主要是以年龄依赖性方式退化的细胞类型。图 3 α-突触核蛋白和tau对不同类型神经元的影响在黑质/额中回数据集的所有神经元中，研究人员发现A53T α-突触核蛋白易损基因在黑质多巴胺能神经元中表达显着丰富（图 4D）。通过预测神经元类型对黑质和皮中额叶回层的致病性tau的易感性，发现黑质多巴胺能神经元显著易感（图 4E）和黑质氨基丁酸能神经元的适应性增强，与在tau突变携带者中观察到的神经病理学一致。另外，筛选也发现了多个与通路和过程相关的调节因子，例如与“突触”相关（Mctp、Prosap和DIP-i）；“神经元兴奋性”相关（Dpp10、GluRIA和Eaat2，甚至导致P301L tau合成致死）；与“细胞内Ca2+ 稳态”相关（Trpm、Calx、Cam和RyR）（图 4F）。因此，一些tau的易感性/适应性的基因也是tau诱导的神经元功能障碍的遗传修饰因子。图 4 α-突触核蛋白和tau的神经元易感性/适应性的可能途径综上所述，研究人员分别评估了突变体α-突触核蛋白和tau蛋白对神经元易感性的影响。在人脑中，α-突触核蛋白和tau表达水平与神经元易感性之间没有明显的相关性；在a-突触核蛋白和tau病变的果蝇模型中，研究人在转录、结构、功能和神经退化水平上发现了影响神经元易感性的因素，确立了α-突触核蛋白和tau对不同神经元类型毒性不同；从而为利用大脑自身的适应性发现α-突触核蛋白和tau病的新疗法提供理论基础，未来的研究需要进一步揭示钙和其他易感性/适应性途径如何调节 tau毒性，以发现新的神经变性药物靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.02.033
转载须知：“逻辑神经科学”团队原创性内容，著作权归“逻辑神经科学”所有，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
辑神经科学群：文献学习2
扫码添加微信，并备注：逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称
往期文章精选【1】PNAS︱首次！浙大/浙中医大陈忠团队建立全脑3D组胺能神经投射图谱
【2】外源性单核细胞样骨髓源性抑制细胞改善5xFAD小鼠因感染牙龈卟啉单胞菌所致的免疫失衡、神经炎症和认知障碍【3】STAR Protocols｜深圳先进院杨慧团队在开发人眼角膜屏障芯片用于评估角膜损伤修复取得最新成果【4】Transl Psychiatry丨北理工庆宏/全贞贞团队揭示NB-ACx-BLA神经环路调控听觉恐惧记忆的区分【5】南医大赵洁/蔡铮团队揭示葛根抗性淀粉驱动肠道菌群产生褪黑素改善缺血性脑卒中的机制【6】ARR 综述︱北理工唐晓英课题组聚焦基于弥散张量成像的阿尔兹海默病白质异常变化【7】Neuron︱神经退行性疾病治疗潜在新靶点！GSDME蛋白介导轴突线粒体损伤和神经退行性变【8】40年随访揭示不良口腔健康增加人群患痴呆的风险【9】专家点评 Nat Neurosci︱突破！南京大学闫超团队揭示脂质堆积的反应性星形胶质细胞促进癫痫疾病进展【10】Adv Sci︱李韶课题组揭示AQP4通过抑制Nav1.6介导的星形胶质细胞自噬加重脓毒症相关脑病认知障碍科研学习课程精选【1】多模态脑影像数据的处理与分析及论文写作培训班（4月15-16日，腾讯会议）【2】Python生物信息从入门到进阶研讨会（4月7-9日，腾讯会议）【3】计算机辅助药物设计技能实操研讨会（4月15-16日，腾讯会议）【4】肠道菌群与代谢组学研究策略研讨会（延期至2023年4月22-23日，腾讯会议）【7】R语言生信数据分析及可视化作图（网络）研讨会（延期至3月31-4月2日，腾讯在线会议）【8】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（4月15-16日，腾讯在线会议）【9】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（4月8-9日 腾讯会议）学术会议预告【1】会议通知︱中国神经科学学会神经胶质细胞分会2023学术年会暨“神经胶质细胞代谢调控与疾病”专题国际研讨会
【2】会议通知︱2023年成瘾与脑科学国际研讨会暨中国药物滥用防治协会成瘾与脑科学分会第一届学术会议（2023年4月9-10日，深圳）【3】会议通知︱2023中国衰老科学大会第一轮通知（2023年4月21-23日，北京）【4】会议通知︱中国神经科学学会神经影像学分会2023学术年会（2023年5月19-21日，广州）【5】学术会议预告︱Novel Insights into Glia Function & Dysfunction（2023年4月24-28日，日本）【6】会议通知︱第六届中国神经科学学会神经退行性疾病分会年会会议通知（2023年4月7-9日，湖南长沙）【7】会议通知更新︱小胶质细胞生理与病理功能专题国际研讨会（2023年3月30-4月1日，深圳）
参考文献（上下滑动查看）
1.Fu, H., Hardy, J., and Duff, K.E. (2018). Selective vulnerability in neurode- generative diseases. Nat. Neurosci. 21, 1350–1358. https://doi.org/10. 1038/s41593-018-0221-2.2.Lein, E.S., Hawrylycz, M.J., Ao, N., Ayres, M., Bensinger, A., Bernard, A., Boe, A.F., Boguski, M.S., Brockway, K.S., Byrnes, E.J., et al. (2007). Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain. Nature 445, 168–176. https://doi.org/10.1038/nature05453.3.Lizio, M., Harshbarger, J., Shimoji, H., Severin, J., Kasukawa, T., Sahin, S., Abugessaisa, I., Fukuda, S., Hori, F., Ishikawa-Kato, S., et al. (2015). Gateways to the FANTOM5 promoter level mammalian expression atlas. Genome Biol. 16, 22. https://doi.org/10.1186/s13059-014-0560-6.
编辑︱王思珍
本文完